妖狐小唯（周迅 饰）因救人违反妖界规则，被封冻在寒冰地狱中度过了五百年，痛苦不堪。在命运面前，逃离冰窟的小唯只有两个选择：要么被寒冰地狱的冰舌抓回去，要么获得一颗“主动奉献”的人心真正成人。小唯四处寻找目标，直到偶遇逃婚并因一次意外被毁容的靖公主（赵薇 饰）。小唯很快发现，公主有一颗与众不同的心，她把变成人的理想全部寄托在公主身上。 
公主现身白城让曾经青梅竹马又极负罪恶感的霍心（陈坤 饰）惊讶不已。面对公主，他无法接受公主逃婚并准备和自己私奔的突如其来的现实。小唯发现靖公主与霍心微妙的心理状态，她的计划顺应诞生。她向靖公主灌输男人对女人的爱只不过是色欲之爱，以此暗示公主相貌的丑陋是霍心不敢接受公主爱情的唯一原因，并不惜用妖法迷惑霍心，当公主披着小唯的皮诱惑霍心，并初次体验到了肉体的欢娱时，她开始相信小唯所说的美丽的力量。
此时，天狼国步步逼近意欲抢婚，霍心试图只身抵抗以死赎爱。关键时刻却又反被靖公主营救，这一切极大的刺激了霍心。他明白了什么是爱，以爱的名义在一起，哪怕是死在一起，这才是爱的真谛。 
死亡的诀别戏剧性地改变了两个女人的人生态度，小唯与公主的关系从引诱、胁迫转至合谋，霍心则在得知了二人换心换皮的真相后刺瞎双眼，更试图用自己的心换回公主的心。公主为爱而死的决心，霍心为真心而战的勇气，小唯为改变命运而竭尽全力的努力，在日食之刻最终产生奇迹……

       这是个唯美凄惨的魔幻爱情故事,九霄美狐小唯因自毁千年妖灵救人，被妖界打入寒冰地狱冰封500年。后被一只雀精救出，她决定根据妖界传闻去寻找一颗炙热纯洁自愿奉献的人心，从而变成人。在一路上小唯与雀儿不停挖人心以保持小唯人形。
       白城之外是由女王和大巫师统治的天狼国。为使女王之弟复生，天狼国以合婚的名义要汉朝靖公主嫁到天狼国，他们要用公主的心进行一场血祭。合婚的路上，靖公主单骑逃婚，奔往边关白城寻找霍心，路上巧遇小唯。小唯发现公主正是她要找的那个人。
       都尉霍心见到脸覆面具离别八年的靖公主，心如刀绞。八年前因他没有保护好公主，致使公主被巨熊毁容。公主直言要霍心带自己远走高飞，霍心难以回应公主。公主绝望，纵马坠河。小唯现形救了公主。公主发现小唯是妖，小唯坦言承认。公主被施法换皮后以小唯的面貌与霍心相处，霍心在迷乱中表现出的浪漫情怀让公主慢慢融化……第一次触爱，以自己的身体，以别人的面目。这一切撕扯着公主的心。另一方，一个落魄的捉妖师与雀儿意外相遇，相识，相知，相恋，等待他们的又是什么？
为抢公主，天狼国十万大军杀向白城。霍心决定独自出城战死沙场，从而给公主争取时间从小路逃生。即将被万箭穿身之际，公主屹立城头以完婚之诺驱退天狼大军救下霍心。天狼大军的出现打乱了小唯的计划。冰舌出现，将小唯封冻。万念俱灰的公主拥抱住小唯，用自己火热的心将寒冰渐渐驱退。并答应小唯用心换取容貌。 　　在天狼国迎亲的仪仗中，公主（小唯）乘车撵而去。在黑暗的寒窑中小唯（公主）皮肤皲裂。当捉妖师庞郎将公主与小唯的真像告诉霍心后，霍心明白了一切，他做出了最终选择。一起去营救小唯，而在那惨烈的战役中，雀儿化作原型，而结果又会怎样？
在情、命、心的三重疑惑中，在色、心、生、死、情的五大劫难中，每一个生命都受到了巨大的挑战，每一生命都给出了极致的答案。劫惑心色，唯爱永恒！
制片方和导演表示《画皮II》剧情核心是三惑五劫：情惑、心惑、命惑、情劫、色劫、心劫、生劫、死劫。